临床试验提案修订对临床试验结果和费用的影响

的测试拟议是保证的测试顺利并行开展的应该，其一经定立并首肯就应符合继续执行。在单单的的测试开展操作过程里，有时对的测试拟议确实应该同步进行增订。但是，如果增订不够严厉的话，就可能影响到试验结果、试验心率和试验支出。

长期以来，对于制药日本公司和CRO日本公司而言，因的测试拟议的增订而导致的原计划外的拖延、里断和耗时都是很大的挑战。尽管以外符合和深转入的结构上审查和首肯系统设计，大多数初版的拟议还是会增订多次，特别是III期研究者。

新泽西州塔夫茨药物开发设计研究者里心(Tufts CSDD)与15家大里型制药日本公司和CRO日本公司合作，采集2010至2013末年836个I期-IIIb期或IV期的全球的测试拟议，并对具体来说的984次拟议增订同步进行深入研究者，以知晓如何管理和减小原计划外的大量耗时，以及对已初版拟议做重大改变而导致的研究者拖延情况。具体见表1。

研究者只深入研究者了进一步的、区域性的拟议增订。即在全球各地区、经过的委员会或者税务机构提请，还需要结构上首肯的才能全面实施的增订。仅局限于某个国家的增订被排除在外。

参与这项研究者的日本公司还包括有艾伯维、Alexion、安进、哈特菲尔德子安、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验拟议里，有57%经历了至少一次的进一步增订，平均每个拟议有2.1次进一步增订，其里31个拟议增订次数超过5次。另外，I期、II期和III期拟议的平均增订次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有进一步增订里，2015年数据库为45%被参与的日本公司视为“部分”或“完全”可以能避免的。可以能避免的增订还包括：拟议设计缺陷、叙述前后不一致以及转入组标准不可取。这类增订在2010年的研究者拟议里比例为33%。另外，每3个进一步增订里就有1个被定义为“完全随之而来”，还包括生产厂上的变异和税务机构拒绝的增订。见表2。

进一步增订大多数遭遇在转入组阶段(62%)，其里23%遭遇在首名患者第一次服药前。15%的进一步增订遭遇在停止转入组后。就增订发起者人而言，74%由申奥方发起者，20%是因为税务机构的拒绝而同步进行的，另外有6%是由于主要实证的原因。

增订使得研究者时间段缩减，整体研究者周期和服药心率分别平均缩减了18%和64%。平均来看，与没有增订拟议的研究者相比，遭遇至少1次进一步增订的研究者周期要长3个同年(580天vs 490天)。

从运输成本来看，增订后的研究者拟议通常比未增订前单单筛选和转入组病患者数明显缩减。另外，进一步增订的全面实施需要耗时运输成本，II期和III期拟议的1次增订所涉及到的如此一来费里位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

进一步增订既会对筛选和转入组发挥作用积极的作用，但也会引发更慢的服药心率和更高的费。本研究者显示，一个迥然不同的增订会缩减65天的研究者心率(里位值)。缩减的时间段里，46%用于继续执行所需要的改变。而总时间段表的43%与获得高管层以及的委员会首肯相研究者结果显示，III期研究者的一项进一步增订的运输成本的里位值是53.5万美元，比最初预估的要高。这个小数点仅解读如此一来运输成本，而且因为参与调查的日本公司只报告了部分运输成本，这个小数点这不完整。增订拟议导致的最高的如此一来运输成本是变更厂商合同以及额外支付给的委员会的费。而因此缩减的间接运输成本无疑远高于如此一来运输成本。据估算成功开发设计一个新药的费(如此一来运输成本加上与外科开发设计的人力和交通设施涉及的运输成本)，全面实施一项III期研究者拟议的进一步增订导致的间接运输成本的总数比如此一来运输成本高3-4倍。

拟议增订缩减了外科研究者持续的时间段，仅次于的无疑是拖延了市场上应用新的治疗方法和那些需要获取这些药品的病患者的时间段。很多日本公司都之前意识到，应减小大量增订拟议的情形遭遇。

要减小不应该的拟议增订，要对里上游的制造原计划和拟议设计操作过程同步进行重要的改进。目前越来越多的日本公司采用预测性的深入研究者，以在20世纪决策阶段设法减小拟议变更频率。针对拟议增订开展后续研究者，还包括评估拟议增订继续执行对时间段影响，对研究者里心继续执行稳定性颗粒度深入研究者，以及知晓参与研究者的患者的充分。

理论上的药物开发设计处于更高的高风险、更低的稳定性和更高的投资者环境里，减小可能避免的拟议增订，可以节省时间段和费，意味着自然资源的重新分配，并推动研究者更高效的继续执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 程序代码：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

标题发表文章于《国际药品检查和动态研究者》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5